Реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам (РГЛП) встречаются часто. В основном они направлены против активных ингредиентов , таких как β-лактамные антибиотики. Однако в некоторых случаях они могут быть вызваны неактивными ингредиентами, называемыми вспомогательными веществами.

Вспомогательные вещества добавляются практически во все лекарственные препараты и вакцины для улучшения их физико-химических свойств (например, гомогенизация порошка, не прилипание, растворимость в воде или липидах, прессование таблеток и/или покрытие, стабилизация, консервация), для улучшения вкусовых качеств (например, окрашивание или ароматизация), для влияния на доставку лекарственного средства (фармакокинетика) или для усиления действия лекарственного средства (фармакодинамика).

Как классические «скрытые аллергены», вспомогательные вещества могут вызывать клинически сложные ситуации, такие как множественные реакции на структурно не связанные лекарственные препараты, реакции только на некоторые формы конкретного лекарственного препарата или реакции на лекарственные препараты, обычно не вызывающие аллергии, такие как слабительные и инъекционные депо-стероиды или прогестероны.

Наиболее часто РГЛП вызывают следующие вспомогательные вещества:

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) и родственные соединения (полисорбаты, полоксамеры)

Желатин

(Карбокси-)метилцеллюлоза (КМЦ)

Повидон (и кросповидон)

Маннит

Реже: бензиловый спирт, ЭДТА, метакрезол, метабисульфит, парабены.

Когда подозревать аллергию на вспомогательные вещества

Эксперты EAACI выделяют следующие клинические ситуации, требующие обязательного рассмотрения вспомогательного вещества как возможной причины:

1. Реакции на препараты, где вспомогательное вещество является «активным» ингредиентом: например, слабительные на основе полиэтиленгликоля (ПЭГ), плазмозаменители на основе желатина, внутривенный маннит.
2. Реакции на два или более химически не связанных лекарственных препарата, содержащих одно и то же вспомогательное вещество (например, анафилаксия и на слабительное, и на депо-кортикостероид, содержащие ПЭГ).
3. Реакции на инъекционные депо-препараты (кортикостероиды, прогестероны) - они часто содержат ПЭГ, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) или повидон.
4. Реакции на любой препарат, если тесты на активный ингредиент отрицательны или если пациент переносит ту же активную субстанцию в другой лекарственной форме (без подозреваемого вспомогательного вещества).
5. Сочетание реакций на лекарства и косметику, средства гигиены или пищевые продукты, содержащие то же вспомогательное вещество (особенно характерно для ПЭГ).

Диагностика

Золотой стандарт диагностики - кожные пробы (прик-тест и внутрикожная проба).

Общие принципы диагностики:

Обязательное изучение инструкции к препарату для выявления всех вспомогательных веществ.

Панель кожных проб должна включать:

1. 1. Препарат-«виновник».
   2. Чистое вспомогательное вещество (если доступно в стерильной форме).
   3. Препарат с тем же активным ингредиентом, но без подозреваемого вспомогательного вещества (для дифф.диагностики).
   4. Потенциальные перекрестно-реагирующие соединения (например, полисорбат и полоксамер при аллергии на ПЭГ).

Тесты in vitro (тест активации базофилов, выявление специфических IgE) могут использоваться в сложных случаях, но их доступность и валидация ограничены.

Провокационные пробы рассматриваются только в неясных случаях после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Важно: Кожные пробы с некоторыми вспомогательными веществами, особенно с ПЭГ, связаны с высоким риском системных реакций (до 21,7% в проанализированных случаях).

Характеристики реакций на основные вспомогательные вещества

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) и родственные соединения (полисорбаты, полоксамеры)

ПЭГ представляют собой линейные полимеры этиленгликоля, образующиеся в результате полимеризации оксида этилена. Полоксамеры и ПС содержат цепи ПЭГ и обладают физико-химическими свойствами, сходными с линейными ПЭГ. ПЭГ повсеместно используются в фармацевтике и косметике.

Наиболее изученное вспомогательное вещество (119 случаев в обзоре). Преобладают женщины (2:1), средний возраст 45 лет.

Чаще всего - пероральные слабительные с высокими дозами ПЭГ, внутрисуставные/внутримышечные депо-стероиды, реже - косметика, таблетки.

Часто наблюдаются множественные реакции (респираторные, гастроинтестинальные, кардиоваскулярные, почти у всех проявления со стороны кожи и слизистых). Могут быть легкие кожные симптомы (зуд, эритема, крапивница, ангиоотек) на косметику с ПЭГ (мыло, кремы, зубные пасты и средства для бритья).

Диагностика: Кожные пробы с ПЭГ разной молекулярной массы (от ПЭГ 300 до ПЭГ 20 000). Высокая частота системных реакций во время тестирования. Перекрестная сенсибилизация с полисорбатами и полоксамерами встречается у 35-47% случаев, но клинические реакции на них редки.

Лечение: Строгое избегание всех ПЭГ (любой молекулярной массы и путей введения). Пациенты должны быть обучены выявлять ПЭГ в составе препаратов и косметики. Использование адреналина при тяжелых реакциях.

Желатин

Желатин представляет собой смесь полипептидов (средняя молекулярная масса 15–300 кДа), образующихся в результате частичного гидролиза животного коллагена, в основном свиного или крупного рогатого скота, используемого в производстве лекарств, или рыбного коллагена, применяемого в пищевой промышленности. Исторически он первоначально использовался в качестве плазмозаменителя, а затем в качестве гелеобразующего агента в пищевых продуктах, напитках и лекарствах (капсулы, суппозитории и вакцины).

В исследовании выявлено 103 случая, с равным распределением по полу, широкий возрастной диапазон (от младенцев до пожилых). Более 90% реакций - среднетяжелые или тяжелые.

Источник: Парентеральные плазмозаменители, вакцины (MMR, ветряная оспа), хирургические клеи, пищевые продукты (жевательные конфеты, зефир).

Диагностика: Кожные пробы с внутривенными желатин-содержащими препаратами, измерение специфических IgE к желатину (чувствительность 87%) и к альфа-галу(часто наблюдается ко-сенсибилизация).

Лечение: Строгое избегание всех парентеральных препаратов и вакцин, содержащих желатин. Избегание продуктов с желатином только при наличии реакций на них в анамнезе.

Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ)

Метилцеллюлоза - это водорастворимые органические производные полисахарида целлюлозы, используемые в качестве загустителей, стабилизаторов, суспендирующих агентов или связующих веществ в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, глазных каплях, суспензиях для приема внутрь, инъекционных препаратах и пищевых продуктах.

44 случая, средний возраст 53 года, преобладают мужчины. Наиболее распространенными были кожные симптомы, в основном зуд и крапивница, 76% случаев соответствуют критериям анафилаксии. Реакции возникали в течение нескольких минут, за исключением трех случаев, возникших в течение 1 часа.

Источник: Более чем в половине случаев - инъекционные депо-стероиды. Также - глазные капли, уретральные гели, косметические филлеры, бариевые клизмы. Пероральный прием (пищевые продукты) редко вызывает реакции, но описаны случаи (мороженое, горячий шоколад).

Диагностика: Кожные пробы с препаратом-виновником и чистым КМЦ (часто только ВКТ положительный). Отрицательные тесты на альтернативный препарат без КМЦ помогают подтвердить диагноз.

Лечение: Избегание парентерального и местного (слизистые) воздействия КМЦ. Пероральные препараты с КМЦ, как правило, переносятся, если не было реакций на них в прошлом.

Повидон (и кросповидон)

Повидон и кросповидон - это синтетические полимеры, полученные из N-винилпирролидона, используемые в таблетках и капсулах. Повидон часто используется в хирургических дезинфицирующих средствах для кожи, антисептиках для ран (повидон-йод) и в офтальмологических смазывающих растворах. Кроме того, (кросповидон) используется в косметике и в качестве пищевой добавки (E1201, E1202).

16 случаев, преобладают мужчины (11 из 16). Почти все (93,8%) - анафилаксия. Часто - множественные эпизоды.

Источник: Таблетки, антисептики (повидон-йод), глазные капли, инъекционные препараты.

Диагностика: Кожные пробы с повидоном (в чистом виде или в глазных каплях). Описана перекрестная реактивность с кросповидоном.

Лечение: Строгое избегание всех препаратов, содержащих повидон.

Маннит

Маннит - это полиол или сахарный спирт, используемый в качестве разбавителя, наполнителя и искусственного подсластителя. Он также встречается в природе в водорослях и грибах. Маннит всасывается через желудочно-кишечный тракт и выводится практически в неизмененном виде с мочой. Благодаря своим осмотическим свойствам он также используется в качестве тонизирующего средства в некоторых инъекционных препаратах (например, в некоторых формах парацетамола) и для лечения повышенного внутричерепного или внутриглазного давления.

Редкое состояние, выявлено 4 случая IgE-опосредованной анафилаксии.

Источник: Внутривенный парацетамол (содержит маннит), пероральные препараты. Интересно, что у двух пациентов, у которых развилась анафилактическая реакция на внутривенный парацетамол, переносили пероральный парацетамол, но имели пищевую аллергию на грибы. Известно, что перекрестная реактивность с другими полиолами, используемыми в качестве искусственных подсластителей в продуктах и в качестве вспомогательных веществ лекарственных средств (например, эритритол, сорбитол, ксилитол, мальтитол, лактитол) отсутствует.

Диагностика: Кожные пробы с чистым маннитом или препаратом-виновником.

Лечение: Строгое избегание препаратов с маннитом. Исключение продуктов питания только при наличии реакций на них.

Другие вспомогательные вещества, вызывающие немедленную лекарственную гиперчувствительность

Бензиловый спирт, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), метакрезол и (метил)парабены. Качество доказательств в этих случаях было признано недостаточным для установления однозначных причинно-следственных связей или формулирования конкретных рекомендаций.

Немедленная реакция гиперчувствительности на бензиловый спирт была зарегистрирована в трех случаях после воздействия инъекционных препаратов витамина B12 или кортикостероидов.

ЭДТА была причиной острой крапивницы и ангиоотека через несколько минут после воздействия рентгеноконтрастных веществ и местной анестезии. Доказательств перекрестной реактивности между ЭДТА и этилендиамином недостаточно.

Метакрезол, содержащийся во всех доступных формах инсулина, был причиной острой крапивницы с местной эритемой в месте инъекции у одного педиатрического пациента. Хотя это и редкое явление, метакрезол всегда следует учитывать в дифференциальной диагностике немедленной гиперчувствительности к инсулину.

В трех случаях (метил)парабен явился причиной немедленных кожных или респираторных симптомов.

Отсроченная гиперчувствительность к системно вводимым вспомогательным веществам

Некоторые вспомогательные вещества лекарственных препаратов могут вызывать отсроченную гиперреактивность дыхательных путей после системного воздействия. Диагноз основывается на тестировании чувствительности к вспомогательным веществам с помощью патч-тестов и/или внутрикожных тестов с отсроченным считыванием результатов (в зависимости от наличия стерильных и нераздражающих лекарственных форм). Отрицательные результаты теста чувствительности к активному ингредиенту без вспомогательных веществ могут помочь подтвердить диагноз. В отдельных случаях могут быть рассмотрены провокационные тесты. Тесты in vitro, такие как тесты трансформации лимфоцитов не валидированы.

Сульфиты, например, метабисульфит натрия (МБН), могут вызывать отсроченные системные реакции, включая макулопапулезную экзантему и локализованные или генерализованные экзематозные высыпания. Хотя сенсибилизация к МБН встречается часто и наблюдается у 2,7% лиц, прошедших кожный тест, системные симптомы при воздействии МБН отмечаются только у 4,8% лиц с положительным результатом кожного теста. Наличие в анамнезе контактного дерматита на МБН не предрасполагает к немедленным системным реакциям.

Бензиловый спирт в антисептиках или косметике может вызывать контактный дерматит при местном применении, при этом сенсибилизация наблюдается у 0,3% пациентов, при выполнении кожного теста. Он также используется в качестве антимикробного консерванта в инъекционных препаратах и может вызывать реакции в месте инъекции, а также местный и системный дерматит при системном воздействии. Сообщалось об одном случае отсроченной крапивницы на бензиловый спирт.

К КМЦ низкий уровень сенсибилизации, при патч-тестировании положительные реакции наблюдались только у 0,8% пациентов из группы риска с хроническими язвами ног. Сообщалось, что пероральные препараты с КМЦ вызывают отсроченные системные реакции.

Парабены являются известной причиной контактного дерматита, при этом сенсибилизация оценивается в 1,0% пациентов, при выполнении кожного теста. Парабены обычно связаны с аллергическим контактным дерматитом на косметику и местными лекарственными средствами, но также могут вызывать отсроченную системную реакцию гиперчувствительности после воздействия местных анестетиков и муколитиков, содержащих парабены.

Реакции на метакрезол редко документируются, точных данных о частоте их возникновения нет. Метакрезол может вызывать отсроченные реакции в месте инъекции, особенно в инсулиновых препаратах.

Риск реакций на вспомогательные вещества пищевого происхождения в лекарственных препаратах

Желатин, кармин красный, маннит и КМЦ связаны с реакциями немедленной гиперчувствительности как к пище, так и к лекарствам, содержащим эти вещества в качестве вспомогательных веществ.

Доказательства необходимости избегать ретиноидов или других препаратов, содержащих арахисовое или соевое масло, у пациентов с аллергией на эти продукты неясны, и для прояснения этого вопроса необходимы дополнительные исследования.

Для различных вспомогательных веществ прежние опасения по поводу аллергенности были опровергнуты. Примерами являются лактоза в таблетках (хотя сообщалось об отдельных случаях загрязнения молочного белка лактозой в ингаляторе), яйцо в вакцине против гриппа (с небольшими исключениями в рекомендациях) и соевое масло или яичный лецитин в пропофоле.

Имеющиеся данные об использовании кукурузного крахмала в качестве вспомогательного вещества, вызывающего аллергию, признаны недостаточными.

Отдельные замечания по вакцинам против COVID-19

Первоначальные опасения по поводу анафилаксии на мРНК-вакцины были связаны с ПЭГ и полисорбатом-80 (в векторных вакцинах).

Однако последующие данные показали, что частота анафилаксии была переоценена (из-за реакций, связанных со стрессом, и ноцебо-эффекта).

Подавляющее большинство пациентов с аллергией на ПЭГ и полисорбаты переносят вакцинацию (либо с альтернативными препаратами, либо со ступенчатым введением).

Случаи анафилаксии на вакцины у пациентов с IgE-опосредованной аллергией на ПЭГ/ПС крайне редки.

Важно: Толерантность к вакцине с ПЭГ не означает, что у пациента нет аллергии на ПЭГ, и наоборот, аллергия на ПЭГ не является абсолютным противопоказанием к вакцинации, но требует осторожного подхода.

Ключевые рекомендации по ведению пациентов

Избегание: Строгое избегание препаратов с подтвержденным вспомогательным веществом и перекрестно-реагирующими соединениями.

Документирование: Предоставление пациенту информации об аллергии и записи в электронной медицинской карте.

Обучение: Инструктаж пациентов о том, как самостоятельно выявлять вспомогательные вещества в составе лекарств, косметики и продуктов.

Адреналин: Автоинъектор адреналина показан при тяжелых/рецидивирующих реакциях и в случаях, когда полное избегание невозможно (особенно при аллергии на ПЭГ).

Жизненно важные препараты: если препарат без виновного вспомогательного вещества недоступен, введение жизненно важного лекарства (например, химиотерапии) может быть проведено в условиях стационара с осторожностью, возможно, по протоколу десенсибилизации.

Вывод.

Аллергия на вспомогательные вещества - клинически значимый, но недостаточно распознаваемый диагноз.

У пациентов с аллергической реакцией на несколько (химически не связанных) препаратов, вводимых разными путями или необъяснимой клинической картиной, несмотря на обширное обследование, нужно заподозрить наличие скрытого аллергена, например, вспомогательного вещества.

Диагностика требует тщательного сбора анамнеза, изучения составов препаратов и проведения кожных проб с соблюдением мер предосторожности. Выполнение исследований in vitro, таких как тест активации базофилов и выявление специфических IgE. Отсутствие стандартизированных протоколов кожной пробы затрудняет точную диагностику.

L. H. Garvey, K. Brockow, A. Barbaud, et al., “ Hypersensitivity to Excipients in Drugs: An EAACI Position Paper,” Allergy 81, no. 7 (2026): 2250–2275, https://doi.org/10.1111/all.70324.