Нежелательная реакция на лекарство – это реакция, возникающая в дополнение к предполагаемому эффекту лекарственного средства, для которой подозревается причинно-следственная связь между применением препарата и побочным эффектом.

Нежелательные реакции могут быть типа А – токсичные, и типа Б  - вызванные гиперчувствительностью.

Тип А - «усиленный» токсический (целевой) эффект препарата: проявления заболевания обусловлены дозозависимыми предсказуемыми эффектами. Например, снотворный эффект антигистаминных препаратов первого поколения, выпадение волос из-за противопухолевого препарата или интоксикация при увеличении дозировки.

Тип B - «причудливые» реакции гиперчувствительности (нецелевые): индивидуальная, непредсказуемая клиническая реакция на препарат, возникающая только у особо предрасположенных пациентов.

Можно выделить две формы гиперчувствительности к лекарствам:

– Лекарственная аллергия: в основе гиперчувствительности лежит иммунологическая реакция (типы I – IV по Кумбсу и Джеллу).

– Неаллергическая гиперчувствительность к лекарственным средствам: аллергический механизм не выявляется.

Ранее тип неаллергической реакции делился на:

– Непереносимость лекарства: типичные симптомы фармакологического действия (токсичности) развиваются даже при низких дозах, которые обычно переносятся.

– Лекарственную идиосинкразию: симптомы отличаются от эффекта фармакологического вещества.

В то время как неаллергическая немедленная реакция обычно протекает менее тяжело и часто ограничивается всего лишь поражением кожи: гиперемией и крапивницей, то аллергическая реакция немедленного типа, опосредованная IgE, часто приводит к умеренной или тяжелой форме анафилактической реакции.

Временные интервалы реакции:

Для тех, кто уже сенсибилизирован (то есть уже встречался с препаратом и стал излишне чувствителен к нему)

– Немедленная реакция («немедленная») от 0 до 60 минут, в редких случаях

исключения до 6 часов.

– Отсроченная реакция («замедленная») от  6 часов до нескольких недель.

В случае новой сенсибилизации на фоне терапии

– Типичная задержка сенсибилизации 7–10 дней.

Патологические механизмы:

а) Аллергическая гиперчувствительность: немедленного типа (тип I, IgE-опосредованный), типичные проявления немедленного типа, время реакции 0 – 6 часов.

б) Неаллергическая гиперчувствительность: типичные проявления немедленного типа, время реакции 0 – 6 часов, редко до 12 часов.

Типичные реакции немедленного типа: приливы крови, крапивница, ангиоотек, бронхоспазм, анафилаксия.

в) Аллергическая гиперчувствительность: замедленного типа (тип IV, опосредован Т-клетками): типичное проявление замедленного типа, время реакции 24 – 72  часа, редко через 6 – 24 часа.

Клинические проявления поздней реакции: макулопапулезная экзантема, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Тяжелые кожные реакции на лекарства: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

г) Другие формы иммунологически опосредованной гиперчувствительности (тип II, тип III, опосредованы IgG, IgA или IgM), время реакции – 24 часа и более.

Клинические проявления: гепатит, цитопения, сывороточная болезнь, иммунокомплексный васкулит (аллергический васкулит), аутоиммунные заболевания (например, лекарственно-индуцированный волчаночный с-м, лекарственный линейный IgA-дерматоз).

Важно: 

По возможности провести аллергологическое обследование в период от 4 недель и до 6 месяцев после исчезновения симптомов. 

Время уменьшает вероятность выявления гиперчувствительности.

НЕ рекомендуется проводить тестирование пациентам, ранее не имевшим реакций гиперчувствительности к лекарственным препаратам (помимо прочего, из-за  риска ятрогенной сенсибилизации)

Для улучшения диагностики можно:

• создать временную диаграмму:
• прием препарата – время появления реакций укажет на возможный патомеханизм;
• применить фотодокументацию - изменения кожи помогут классифицировать клиническую реакцию.

Важная информация для плана обследования:

1. На какой препарат (или препараты) появилась реакция, дозы препарата
2. Время от начала приема до появления реакции
3. Клинические проявления: кожные проявления, ринит, бронхоспазм, гастроэнтероколит, гепатит, поражение почек, общие симптомы: лихорадка, ухудшение общего состояния.
4. Чем лечили реакцию
5. По поводу чего принимался препарат, была ли раньше реакция на него или другие похожие препараты
6. Какие препараты постоянно принимает и переносит хорошо
7. Известные ранее реакции гиперчувствительности
8. Аллергологический анамнез, подобные реакции без применения препарата (напр. латекс)
9. Наличие аллергических заболеваний
10. Наследственность
11. Сопутствующая патология  (утяжеление течения реакции, провокация гиперчувствительности)
12. Острое заболевание на момент реакции (например, сопутствующее инфекционное заболевание).
13. Сопутствующие факторы, которые могут снизить порог аллергической или неаллергической реакции: стресс, физические нагрузки, прием пищи, прием алкоголя, воздействие ультрафиолета, менструации.
14. Вредные вещества: никотин, алкоголь, наркотики.
15. Обследование: исключение анемии, тромбоцитопении, агранулоцитоза, РГ ОГК – для исключения эозинофильных легочных инфильтратов, ЭКГ – для исключения миокардита, БАК -  для исключения гепатита, поражения почек, Триптаза сыворотки крови

Лабораторная диагностика:

Определение специфических IgE к лекарственным препаратам

Тест активации БФ

Важно: нельзя выставлять диагноз ЛА только по данным лабораторного обследования.

Провокационный тест проводится только в стационаре, т.к. может привести к развитию жизнеугрожающих состояний. В настоящее время в РФ не зарегистрированы стандартизированные аллергены для его проведения.

Важно: при отрицательном провокационном тесте нельзя  исключить возникновение новой гиперчувствительности или сенсибилизации именно к этому препарату, которая разовьется позже, и тестируемый препарат не будет переноситься на более поздних этапах терапевтического курса.

Влияние таких кофакторов, как сопутствующее заболевание, например, вирусная инфекция, взаимодействие лекарств илиувеличение реактивности может быть причиной «ложноотрицательного» результата.

Жалательно:

В случаях анафилаксии определять повышение уровня медиаторов тучных клеток – сывороточной триптазы. Забор крови через ~ 1–2 часа после началареакции и через 2 – 3 дня после реакции (базовый уровень триптазы). Увеличение значения триптазы после реакции на 2 нг/мл + 20%базального значения используется в качестве показателя

активации тучных клеток.

Интересно про детей:

У детей чаще развивается инфекционно-ассоциированная экзантема при инфекциях, сопровождающихся высокой температурой, которую нередко ошибочно интерпретируют как реакцию на лекарство, потому что жаропонижающие или антибиотики применялись одновременно для терапии. Но с другой стороны, легкая макулопапулезная экзантема также может быть проявлением аллергической реакции на лекарственное средство.

Однако гиперчувствительность к препарату у детей встречается очень редко по сравнению со взрослыми, и поэтому тест оральной провокации может быть выполнен без предварительного кожного тестирования для уточнения макулопапулезной экзантемы («доброкачественная сыпь»). Т.о. значительно меньшие усилия облегчают «снятие маркировки» предполагаемой лекарственной гиперчувствительности.

Даже в случае доказанной сенсибилизации спонтанное развитие толерантности (снижение чувствительности) может произойти через несколько лет.