Врожденные нарушения иммунитета (ВНИ), ранее называвшиеся первичными иммунодефицитами (ПИД), это быстро растущая группа заболеваний, вызванная генетическими нарушениями, влияющими на иммунитет.

Комитет экспертов Международного союза иммунологических обществ (IUIS) с 1999 года периодически выпускает обновленные классификации ВНИ с соответствующими генотипическими каталогами. Последнее обновление IUIS сопровождается фенотипическими алгоритмами, описывающими типичные клинические и лабораторные проявления расстройств в каждой из 10 групп ВНИ (за подробностями в оригинал статьи).

Фенотипически клинические проявления ВНИ также изменились за последние 5 лет — теперь это не только восприимчивость к инфекционным заболеваниям, но и проявления тяжелой атопии, аутовоспаления, ранние аутоиммунные заболевания, повышенная восприимчивость к злокачественным новообразованиям, выраженная лимфопролиферация или их комбинации.

Диагностический подход и генетика

Независимо от основной жалобы, предъявленной при первичном посещении аллерголога и иммунолога, крайне важно, чтобы врач собрал подробный анамнез и провел тщательное обследование.

- Раннее начало аутоиммунных заболеваний и воспалительные состояния, резистентные к лечению должны вызывать подозрение на возможное ВНИ.

- Всегда следует собирать подробный семейный анамнез, включая вопросы об этнической принадлежности и кровном родстве, поскольку это может дать важную информацию, способную повысить вероятность ВНИ.

- Всем пациентам, независимо от преобладающего инфекционного или воспалительного фенотипа, следует провести общий клинический и биохимический анализ крови и количественную оценку иммуноглобулинов.

- Пациентам с рецидивирующими и/или тяжелыми инфекциями также следует провести анализ субпопуляции лимфоцитов, общую активность комплемента (CH50) и оценку ВИЧ.

- Пациенту с клиническим анамнезом, указывающим на нарушение иммунной регуляции или аутовоспаление, следует оценить системное воспаление с определением высокочувствительного С-реактивного белка и ферритина.

- Генетическое тестирование.  Полноэкзомное секвенирование (WES) имело самый высокий уровень диагностики у пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД; уровень диагностики 100%), второй по величине при синдромах недостаточности костного мозга (55%) и, к сожалению, самый низкий уровень диагностики при аутовоспалительных синдромах (13%).

Для ряда генетически обусловленных ВНИ доступны таргетные методы терапии.

Новые клинические фенотипы

Тяжелый атопический фенотип

Тяжелые аллергические заболевания, включая астму, экзему, пищевую аллергию и эозинофильное желудочно-кишечное расстройство.

Раннее начало (до 1 года), распространенный процесс, устойчивый к лечению атопическим дерматитом, IgE-опосредованная пищевая аллергия, астма, эозинофильное желудочно-кишечное расстройство и тяжелая анафилаксия. При обследовании выявляется гиперэозинофилия и повышенный уровень IgE, но другие иммунологические лабораторные результаты не изменены. 

Рецидивирующие кожные, респираторные и вирусные инфекции, лимфома. Почти у половины пациентов низкий рост и гипермобильность суставов.

Дупилумаб оказался эффективным вариантом целенаправленной терапии у этих пациентов, купируя как атопические, так и неатопические (например, опорно-двигательного аппарата) проявления заболевания.

«Синдром гипер-IgE»

Рецидивирующие легочные инфекции, тяжелые бронхоэктазы, пневматоцеле, тяжелый атопический дерматит и аномалии скелета. Реже у этих пациентов встречались хронический слизисто-кожный кандидоз и рецидивирующие холодные абсцессы кожи (с нормальным уровнем С-реактивного белка). У всех пациентов были высокие уровни IgE, а у многих — гиперэозинофилия.

Нарушение регуляции иммунитета с иммунодефицитом/без иммунодефицита

У некоторых пациентов первичным клиническим проявлением может быть выраженная иммунная дисрегуляция, характеризующаяся аутоиммунитетом и лимфопролиферацией.

Потеря функции AIOLOS и HELIOS

Рецидивирующие бактериальные и вирусные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, перианальные абсцессы, бактериальный менингит, сепсис, рецидивирующий стрептококковый фарингит со скарлатиной и инфекция мягких тканей. Кандидоз, язвы слизистых оболочек и хроническая лимфаденопатия. Повышенная восприимчивость к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ),  проявляющаяся рецидивирующим инфекционным мононуклеозом, ВЭБ-ассоциированным лимфоидным новообразованием и ВЭБ-ассоциированным гемофагоцитарным синдромом. Неинфекционные аутоиммунные проявления: системная красная волчанка, иммунная тромбоцитопения и гипогаммаглобулинемия.

IKAROS усиление функции

Органоспецифический аутоиммунитет (например, синдром Эванса, васкулит, диабет 1 типа, воспалительное заболевание кишечника, тиреоидит и/или алопеция), доброкачественную лимфопролиферацию, увеличение количества плазматических клеток (IgG4+) и/или атопию. 

Супрессоры цитокиновой сигнализации. Гаплонедостаточность.

Раннее начало (часто в возрасте <10 лет) органоспецифического аутоиммунитета и лимфопролиферации. Тяжелые аутоиммунные цитопении, тиреоидит, дискоидную и системную красную волчанку, целиакию, псориаз и аутоиммунный гепатит. Лимфопролиферация может быть доброкачественной с лимфаденопатией, гепатомегалией и/или спленомегалией или может быть злокачественной (лимфома). 

Аутовоспалительный фенотип

STING усиление функции

Рецидивирующая лихорадка, васкулит и/или интерстициальное заболевание легких.

Аутовоспаление, вызванное RIPK1 и устойчивое к расщеплению

Тяжелый иммунодефицит с рецидивирующими вирусными, бактериальными и/или грибковыми инфекциями, прогрессирующим полиартритом и раннее начало ВЗК. 

Врожденный фенотип. Увеличение функции белка 8 Toll-подобного рецептора

Экспрессируемый в основном в нейтрофилах и моноцитах с помощью своего сцепленного с Х-хромосомой гена, белок Toll-подобного рецептора 8 функционирует аналогично другим членам семейства TLR в качестве стража врожденной иммунной системы. Мужчины с тяжелыми инфекциями, нейтропенией, лимфопролиферацией, гуморальными нарушениями.

Принципы  лечения

Лечение направлено на коррекцию ВНИ, если это возможно, но, учитывая полиорганное поражение при многих состояниях, ключевым фактором является уменьшение воспаления и инфекции.

Как и при других иммунодефицитах, лечение направлено на терапию активных инфекций и снижение их рецидивирования: профилактическое назначение антибиотиков, заместительная терапия иммуноглобулинами и/или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Однако эти методы лечения не устраняют основное нарушение иммунной регуляции или не обращают вспять повреждение органов-мишеней.

При наличии у пациента с ВНИ инфекции важно определить возбудителя: посев и определение чувствительности микроорганизмов для правильного подбора антимикробной терапии и минимизации риска развития резистентности патогена. При наличии бронхоэктатической болезни - антимикробная профилактика. Схемы профилактического применения антибиотиков зависит от конкретного заболевания (например, хроническая гранулематозная болезнь, ТКИД и врожденная атимия) или от течения заболевания (например, бронхоэктатическая болезнь).

Пациентам с ВНИ с дефицитом антител или гуморальной дисфункцией назначают заместительную терапию иммуноглобулинами внутривенно или подкожно. Существует несколько видов терапии (например, стандартная внутривенная/подкожная терапия и облегченная подкожная терапия), с различиями в концентрации, осмоляльности и скорости инфузии. Стандартная частота - инфузии каждые 3–4 недели. Кратность введения подкожных иммуноглобулинов от ежедневного до двух раз в неделю.

У пациентов с ВНИ, сопровождающейся нарушением иммунной регуляции, может наблюдаться тяжелое системное воспаление, потенциально затрагивающее несколько органов. Клинические проявления могут включать лимфопролиферацию, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования и/или гипервоспаление. В зависимости от процесса и степени поражения может быть показана системная иммуносупрессия или иммуномодуляция: от сиролимуса при цитопении и/или лимфопролиферации до ритуксимаба при гранулематозно-лимфоцитарном интерстициальном заболевании легких или аутоиммунных цитопениях у пациента с ОВИН. Раньше многие аутовоспалительные синдромы лечили системными кортикостероидами, теперь предпочтительно лечить иммуномодуляторами, не требующими стероидов, такими как антагонисты ИЛ-1 и ингибиторы JAK. 

Пациенты с ВНИ, особенно с первичным дефицитом антител и хронической инфекционной болезнью легких, подвержены повышенному риску развития бронхоэктатической болезни вследствие рецидивирующих и длительных респираторных инфекций. В связи с этим, необходимо рутинное применение механических методов очищения дыхательных путей, таких как высокочастотная осцилляция грудной клетки, мануальная физиотерапия грудной клетки и устройства для поддержания положительного давления на выдохе. Раннее начало и активное/частое использование этих устройств и методик  для очищения дыхательных путей может уменьшить продолжающееся воспаление легких и бронхоэктатическую болезнь.  Кроме того, пациентам с ВНИ, получающим заместительную терапию иммуноглобулинами с бронхоэктатической болезнью, могут потребоваться более высокие дозы заместительной терапии иммуноглобулинами (650–800 мг/кг/мес) для достижения терапевтического уровня.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, если она показана, должна быть проведена как можно раньше, до развития клинических инфекций или других проявлений заболевания.

Использование генной терапии  не только устраняет риск реакции «трансплантат против хозяина» и не требует поиска подходящего донора.

Клинический мониторинг и наблюдение

Учитывая гетерогенность ВНИ, клинический мониторинг сильно варьируется. Важна бдительность не только в отношении инфекций, но и неинфекционных осложнений: хронические заболевания легких, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, лимфопролиферация и атопия.

Пациенты, получающие заместительную терапию иммуноглобулинами, должны как минимум каждые 12 месяцев оценивать уровень IgG, выполнять клинический и биохимический анализы крови.  Визуализация легких, в идеале компьютерная томография грудной клетки и исследование функции легких должны быть выполнены при постановке диагноза. В дальнейшем, возможно выполнение данных исследований раз в несколько лет или при наличии клинических показаний.

Желательно составить план с частотой визитов, лабораторных, визуализационных и других диагностических исследований для каждого пациента, но он может быть изменен на основе новых данных или изменений состояния.

Заключение

Расширение спектра клинических проявлений ВНИ и, в частности, увеличение числа неинфекционных клинических проявлений, включая такие признаки, как тяжелая атопия, аутовоспаление, раннее начало аутоиммунных реакций, повышенная восприимчивость к злокачественным новообразованиям и доброкачественная лимфопролиферация.

Некоторые ВНИ, не включают инфекции в свою клиническую картину, особенно в области нарушений иммунной регуляции и аутовоспалительных заболеваний, число которых значительно возросло за последние несколько лет.

Если у пациента наблюдаются ранние или тяжелые неинфекционные проявления, которые могут указывать на ВНИ, врачу важно выполнить лабораторное иммунологическое обследование, но также следует учитывать, что результаты иммунологических тестов могут быть нормальными при некоторых нарушениях иммунной регуляции и аутовоспаления. Следующим этапом необходимо выполнение генетического тестирования. После постановки диагноза ВНИ лечение должно быть направлено на решение проблем, требующих лечения (например, заместительная терапия иммуноглобулинами и профилактическое назначение антибиотиков для снижения риска инфекций у пациентов с иммунодефицитом, а также применение иммуномодуляторов у пациентов с нарушениями иммунной регуляции). Учитывая мультисистемный характер поражения при многих состояниях, связанных с ВНИ, для успешного лечения пациентов необходим междисциплинарный подход.